Un temporizador de mutaciones está incorporado en la química del ADN

Si tuviera que copiar miles de millones de letras de una hoja de papel a otra, probablemente cometería algunos errores. Así que no es de extrañar que cuando el ADN hace una copia de su código genético de tres mil millones de bases, también pueda cometer errores.

La excusa del ser humano podría ser el cansancio o el aburrimiento, pero los científicos llevan mucho tiempo preguntándose cómo la casi infalible maquinaria de replicación del ADN comete los errores que comete. Ahora, creen que pueden conocer gran parte de la respuesta.

ADN

Los científicos han descubierto que la estructura helicoidal del

contiene una especie de temporizador incorporado que determina la frecuencia con la que se producen espontáneamente determinadas mutaciones. Demuestran que ciertas bases del ADN pueden cambiar de forma durante una milésima de segundo, transformándose transitoriamente en estados alternativos que pueden permitir que la maquinaria de replicación incorpore los pares de bases erróneos en su doble hélice. Estos desajustes, aunque poco frecuentes, podrían ser la base de los cambios genéticos que impulsan la evolución y las enfermedades, incluido el cáncer.

«El aumento o la disminución de las tasas de mutaciones espontáneas podría alterar significativamente la capacidad de un organismo para evolucionar o alterar su susceptibilidad a las enfermedades», dijo el doctor Hashim M. Al-Hashimi, autor principal del estudio y profesor James B. Duke de Bioquímica y Química en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke. «Una pregunta interesante es: ¿qué determina la tasa de mutación en un organismo vivo?», dijo Al-Hashimi. «A partir de ahí, podemos empezar a entender las condiciones específicas o los factores de estrés ambiental que pueden elevar los errores».

Los resultados se publican el 1 de febrero en la revista Nature.

Cada vez que nuestras células se dividen, el ADN que contienen debe replicarse para que cada nueva célula reciba el mismo conjunto de instrucciones. Unas máquinas moleculares conocidas como polimerasas realizan estas copias de ADN reconociendo la forma de las combinaciones de pares de bases correctas -G con C y A con T- y añadiéndolas en cada nueva doble hélice, mientras descartan las que no encajan correctamente. Aunque son buenas en su trabajo, se sabe que las polimerasas se equivocan de vez en cuando, generando un error de aproximadamente una de cada 10.000 bases. Si no se solucionan, se inmortalizan en el genoma como una mutación.

En su histórico artículo de 1953, en el que describían la estructura icónica de la doble hélice del ADN, Watson y Crick plantearon la hipótesis de que las bases del ADN podrían cambiar su forma para que los errores pudieran pasar por verdaderos. Hace unos años, Al-Hashimi y sus colegas utilizaron una sofisticada técnica llamada dispersión de relajación por RMN para captar estos diminutos movimientos o «sacudidas cuánticas», que solo duran un parpadeo.

El estudio, publicado en una edición de 2015 de Nature, mostraba las bases G y T apartando los átomos de su superficie para que pudieran conectarse como piezas de puzzle. Los investigadores descubrieron que estos reordenamientos se producían en diferentes variedades, denominadas formas «tautoméricas» y «aniónicas», aunque no estaba claro cuáles eran las responsables de los errores de replicación.

En este estudio, los estudiantes graduados de Duke Isaac Kimsey y Eric Szymanski utilizaron una versión mejorada de su técnica anterior para examinar la relación entre estas bases que cambian de forma y los errores cometidos por la polimerasa que copia el ADN. Una vez más, atraparon a las bases G y T en el acto, y demostraron que su cambio de forma se producía más o menos al mismo ritmo que las polimerasas incorporan desajustes G-T.

Junto con sus colaboradores de la Universidad Estatal de Ohio, introdujeron sus datos de RMN en un «modelo cinético» que trazaba los movimientos casi invisibles que realizaban los átomos de los desajustes que daban lugar a los errores de replicación. Descubrieron que, aunque cada uno de los diferentes estados alternativos contribuía a los errores, las formas tautoméricas dominaban en condiciones normales y las formas aniónicas dominaban en presencia de mutágenos y estrés ambiental.

«En el pasado, sabíamos que las ADN polimerasas cometen errores durante la replicación del ADN, pero no sabíamos cómo lo hacen», dijo el doctor Zucai Suo, profesor de química y bioquímica del Estado de Ohio. «Ahora, nuestro estudio proporciona un sentido mecánico de cómo surgen los errores».

Los resultados proporcionan «una validación convincente de los orígenes químicos de las mutaciones propuestos por Watson y Crick en 1953», dijo el doctor Myron Goodman, profesor de biología molecular y química de la Universidad del Sur de California, que no participó en el estudio. «Es significativo desde el punto de vista científico, y aunque se tardó unos 65 años en demostrarlo, también demuestra la locura de apostar alguna vez contra Watson y Crick».

La representación en los libros de texto de la icónica doble hélice muestra una estructura estática de doble cadena, pero resulta que en raras ocasiones puede transformarse en otras formas que existen durante periodos de tiempo excepcionalmente pequeños», dijo Al-Hashimi. «Aunque algunos podrían cuestionar la importancia de estos estados, hay un número creciente de estudios que demuestran que pueden ser motores importantes de la biología y la enfermedad. Dada la dificultad de observar estos fenómenos, cabe preguntarse cuántos estados más hay por ahí dictando los resultados de la biología que ni siquiera conocemos.»

Descubrimientos

Uno de los sorprendentes descubrimientos del equipo fue que la frecuencia con la que las bases cambiaban de forma variaba con la secuencia del ADN. En uno de sus experimentos, los bioquímicos del Estado de Ohio Zucai Suo y Walter Zahurancik contaron esencialmente el número de veces que las polimerasas incorporaban la base errónea en el ADN. Comprobaron que, efectivamente, los errores no eran uniformes: aparecían con más frecuencia en algunas secuencias que en otras. Por ejemplo, una región con más Gs y Cs podría formar más saltos cuánticos, y posteriormente más mutaciones, que una zona rica en As y Ts.

Los saltos cuánticos podrían ser responsables no sólo de los errores de replicación, sino también de otros procesos moleculares como la transcripción, la traducción y la reparación del ADN. Por ello, los investigadores planean seguir investigando cómo estos estados alternativos podrían interrumpir el flujo perfecto de la información contenida en nuestro ADN.

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *