Los investigadores arrojan luz sobre cómo un patógeno mortal produce sus propios productos químicos

Investigadores de la Universidad de Kansas han logrado un gran avance en la comprensión de un grupo de genes previamente desconocidos responsables de producir sartorepironas, una sustancia química producida por el hongo patógeno Aspergillus fumigatus, la familia que causa la aspergilosis en humanos.

Sus resultados han sido publicados recientemente.ciencia quimica.

La aspergilosis amenaza la vida de más de 300.000 personas cada año. Una mejor comprensión de los genes o «metabolitos secundarios» responsables de las sustancias químicas producidas por A. fumigatus y sus primos fúngicos podría ayudar a los investigadores a desarrollar fármacos antimicóticos más eficaces.

«Las infecciones por hongos siguen siendo un desafío importante y han recibido una atención cada vez mayor en los medios de comunicación, incluidos los informes científicos», dijo el autor correspondiente Burl Oakley, Profesor Distinguido Irving S. Johnson de Biología Molecular en KU.

«Entre los organismos problemáticos se encuentra un hongo conocido como Aspergillus fumigatus. La mayoría de las personas que padecen infecciones fúngicas patógenas graves entran en la categoría de personas inmunocomprometidas, como las personas que reciben tratamiento contra el cáncer o quienes viven en el África subsahariana, donde una gran parte Un gran número de personas infectadas con SIDA no tienen acceso a los medicamentos.

Oakley y sus coautores estaban interesados ​​en cómo Aspergillus fumigatus producía metabolitos secundarios, que a menudo se consideran por su potencial medicinal (aunque pueden ser difíciles de estudiar en el laboratorio) porque son muy activos biológicamente.

«Los estudios han identificado varios grupos de genes en hongos responsables de producir estos metabolitos», dijo.

«Pero estos compuestos no suelen producirse en condiciones de laboratorio estándar, por lo que muchas de sus propiedades se desconocen. Estos metabolitos, si bien no son esenciales para el crecimiento de ningún organismo, ofrecen ventajas selectivas. Pueden proteger contra factores como la radiación ultravioleta e inhibir especies competitivas. Secundario Sus metabolitos exhiben actividades biológicas beneficiosas para diversos fines, mientras que otros contribuyen a efectos patógenos, incluida la supresión del sistema inmunológico.

Para aislar y analizar genes en Aspergillus fumigatus que expresan metabolitos secundarios, el equipo transfirió un grupo de genes, llamado grupo de genes biosintéticos (BGC), a Aspergillus, A. nidulans, los transfirió a una categoría relacionada y luego los activó. Los investigadores han adaptado A. nidulans como especie de hongo modelo para esta técnica, que se denomina «expresión heteróloga».

«Luego podremos observar los compuestos que producen en el laboratorio», dijo Oakley. «En un caso, un grupo de genes reveló la síntesis de sartorypironas, un grupo de compuestos con conocimiento previo limitado sobre su producción».

El equipo de investigación denominó al grupo de genes responsables de estos compuestos «spy BGC» (spy significa pirones sartoriales). Analizaron los compuestos producidos por el BGC espía utilizando espectrometría de masas de ionización por electropulverización de alta resolución, resonancia magnética nuclear y difracción de electrones de microcristales (micro-ED) para identificar 12 sustancias químicas del BGC espía.

El trabajo de Oakley fue dirigido por su colega y autora correspondiente Kelly CC Wang de la Universidad del Sur de California. En KU, Oakley realizó una investigación con C. Elizabeth Oakley y el estudiante de doctorado Corey Jenkinson. Otros coautores fueron Shu-Yi Lin y Paul Seidler de la USC; Yi-Ming Chiang de la Universidad Médica de Taipei; Ching-Kuo Lee, Christopher Jones y Hosea Nelson del Instituto de Tecnología de California; y Richard Todd de la Universidad Estatal de Kansas

Informan que hasta ahora no se habían aislado siete compuestos.

«El espía BGC contiene seis genes superpuestos implicados en la biosíntesis de las pironas de Sartre», informan. «Pudimos proponer una vía biosintética para esta familia de compuestos. Nuestro método de refactorizar todo el grupo de genes en un sistema huésped agotado de A. nidulans nos proporcionó una forma directa de aislar la vía biosintética».

Oakley dijo que la misma técnica podría conducir a más avances en la comprensión de A. fumigatus y otros hongos patógenos. Los resultados pueden conducir a nuevos tratamientos para las infecciones por hongos, así como a usos industriales respetuosos con el medio ambiente. Por ejemplo, una de las otras líneas de investigación de Oakley utilizó A. nidulans genéticamente modificado para convertir el plástico marino en materia prima para la industria farmacéutica.

Dijo que el documento actual representa una prueba de principio.

«Queremos caracterizar los grupos de genes de metabolitos secundarios restantes para saber qué constituye cada uno de ellos», dijo. «Sabemos que ya se están produciendo 15 o más de ellos. Sabemos que es un patógeno grave y conocemos algunos metabolitos secundarios que contribuyen a la patogénesis. Pero conocemos todos los genes de los metabolitos secundarios. No conocemos los grupos Si los sabemos y los seleccionamos, entonces los investigadores podrán utilizar esa información terapéuticamente para comprender los mecanismos de la infección y encontrar formas de limitarla.

Sin embargo, Oakley advirtió que las realidades económicas podrían obstaculizar el rápido desarrollo de nuevos medicamentos antimicóticos.

«Necesitamos más antibióticos y más antifúngicos», afirmó. “Pero no son rentables. Un compuesto rentable es algo que se puede dar a la gente durante 30 años, no algo que se da durante una semana y que resuelve un problema. Por tanto, no hay muchos incentivos económicos. Puedes preparar el mejor antibiótico. en el mundo; Lo dejarán en el estante porque será un último recurso y sólo lo usarán cuando los demás no funcionen.