Según modelos matemáticos, casi dos tercios de las mutaciones que provocan cáncer están causadas por errores que se producen cuando las células copian el ADN.
Las conclusiones, publicadas en Science el 23 de marzo1, son el último argumento en un largo debate sobre cuánto contribuyen al cáncer el medio ambiente o los factores intrínsecos. También sugieren que muchas mutaciones cancerígenas no son hereditarias y que no podrían haberse evitado, por ejemplo, eligiendo un estilo de vida diferente. Según Bert Vogelstein, coautor del estudio y genetista del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de Baltimore (Maryland), este hallazgo podría cambiar la forma en que los investigadores libran la «guerra contra el cáncer».
Los investigadores han tendido a enfatizar el papel de los factores ambientales en la generación de mutaciones cancerígenas, afirma. «Si pensamos en las mutaciones como los enemigos, y todos los enemigos están fuera de nuestra frontera, es obvio cómo evitar que entren», explica Vogelstein. «Pero si muchos de los enemigos -en este caso cerca de dos tercios- están realmente dentro de nuestras fronteras, significa que necesitamos una estrategia completamente distinta».
Esa estrategia haría hincapié en la detección precoz y el tratamiento, además de la prevención, afirma.
Código malicioso
Cada vez que una célula se divide, surge la oportunidad de que se produzcan errores durante la replicación del ADN. En 2015, Vogelstein y uno de sus coautores, el matemático Cristian Tomasetti, de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, crearon un gran revuelo con un análisis2 que buscaba posibles explicaciones de por qué algunos cánceres se producen con más frecuencia que otros. Llegaron a la conclusión de que las diferencias en el número de divisiones de células madre en un órgano se correlacionaban con la frecuencia de cánceres en esa zona. No hay tantas divisiones de células madre en zonas con cánceres menos frecuentes, como el cerebro, que en zonas con cánceres más frecuentes, como el colorrectal.
Se temía que las conclusiones del estudio pudieran socavar los esfuerzos de prevención, y suscitó cientos de artículos de seguimiento3. «Reavivó el debate sobre hasta qué punto el cáncer se debe a factores ambientales», afirma Robert Noble, especialista en modelos matemáticos del cáncer de la Escuela Politécnica Federal de Zúrich (Basilea).
Vogelstein replica que el estudio nunca pretendió cuestionar los esfuerzos por combatir las causas conocidas del cáncer, como el tabaquismo y la exposición al sol, que pueden crear mutaciones cancerígenas. Los estudios epidemiológicos sugieren que alrededor del 42% de los cánceres se pueden prevenir, afirma, y sus resultados no contradicen esta afirmación. (Como su estudio examina el número de mutaciones cancerígenas -y normalmente hace falta más de una mutación de este tipo para causar cáncer-, las cifras no son directamente comparables).
El último estudio aborda dos críticas al documento de 2015. Amplía el análisis más allá de Estados Unidos, para incluir bases de datos de incidencia de cáncer de 69 países diferentes, e incluye dos cánceres comunes -de mama y de próstata- que se omitieron en el primer estudio. Los resultados del análisis ampliado respaldan las conclusiones del estudio anterior, afirma Tomasetti.
Tomasetti y sus colegas calcularon la contribución relativa del medio ambiente, la herencia y los errores aleatorios de replicación del ADN a las mutaciones cancerígenas. El equipo utilizó datos de una base de datos de cáncer del Reino Unido y, en algunos casos, de la secuenciación del genoma del cáncer, y buscó mutaciones indicativas de determinadas exposiciones ambientales.
Los investigadores descubrieron que estos porcentajes varían de un cáncer a otro. En algunos tumores de pulmón, por ejemplo, los factores ambientales representan el 65% de todas las mutaciones cancerígenas, mientras que los errores de replicación sólo suponen el 35%[1]. Sin embargo, en los cánceres de próstata, cerebro y huesos, más del 95% de los impulsores del cáncer están causados por errores aleatorios de copia del ADN.
En conjunto, los cálculos realizados en 32 tipos de cáncer indicaron que alrededor del 66% de las mutaciones causantes de cáncer se deben a errores aleatorios de replicación del ADN, mientras que sólo el 29% se debe a factores ambientales y el 5% a mutaciones hereditarias.
En el punto de mira
El método utilizado por los autores es sólido, afirma Noble, aunque tuvieron que basarse en una serie de suposiciones para simplificar el análisis.
Yusuf Hannun, director del Centro Oncológico Stony Brook de Nueva York, teme que el estudio subestime la contribución de los factores ambientales y hereditarios porque los investigadores aún no saben cómo predecirlos plenamente a partir de los datos secuenciales y epidemiológicos. Por ejemplo, aunque sea posible estimar en qué medida el tabaquismo contribuyó al cáncer de pulmón de una persona, sería más difícil captar plenamente el impacto de la contaminación atmosférica o la exposición al radón, afirma.
Y en general, dice Noble, la controversia ha servido para galvanizar el campo para desarrollar mejores modelos de las causas del cáncer. «De este debate han salido muchas cosas«, afirma. «Ha sido muy útil».
Vogelstein espera que los resultados alivien parte de la culpa que sienten los pacientes y sus familias -especialmente los padres de niños con cáncer- por su enfermedad. Muchos acuden a Internet en busca de respuestas, y se encuentran con un mensaje común: algo en su estilo de vida o en sus genes causó la enfermedad. «Tienen que entender que estos cánceres se habrían producido independientemente de lo que hubieran hecho», afirma. «No necesitamos añadir culpabilidad a una situación ya de por sí trágica«.